Do phản ứng giáng cấp Edman tiến hành từ đầu N của protein, phản ứng sẽ không xảy ra nếu đầu N bị biến đổi hóa học (ví dụ: acetyl hóa hoặc hình thành axit pyroglutamic). Trình tự sẽ dừng lại nếu gặp phải một axit không phải là amino acid (ví dụ axit isoaspartic), vì chất trung gian vòng năm cạnh không hình thành. Giáng cấp Edman không hữu ích cho việc xác định vị trí của cầu disunfua. Nó cũng đòi hỏi lượng peptide từ 1 picomole trở lên để có kết quả rõ rệt.